服务案例

公司与中国科学技术大学合作，开发“基于逆合成分析法的有机合成虚拟仿真实验---以肉桂酸及其衍生物合成为例”虚拟仿真实验课程。

实验目的

有机合成艺术大师、Nobel奖获得者E.J. Corey（科里）教授提出的逆合成分析法，运用严谨的逆向逻辑思维方式来巧妙且艺术地设计有机合成路线，从而获取合理、简便和经济的合成方法，此方法已成为有机合成中的常规方法。

本虚拟实验项目基于逆合成分析法的原则和肉桂酸的分子结构特点，采取不同的断键方式、对合成路线与合成原料进行选择和优化，将其开发成综合设计型实验。

本项目的实验目的主要有以下几个方面：

1、熟练掌握逆合成分析法，举一反三，设计出不同有机化合物的合成路线并进行化学合成，培养科研素养，提高科研能力。

2、掌握Heck反应、Perkin反应、Wittig反应、Knoevenagel反应等有机人名反应的反应机理，综合运用实验技能合成、纯化产物，学会核磁共振波谱解析。

3、通过计算机模拟计算不同底物的理论反应活性，掌握不同底物上的取代基对产物收率的影响规律，并在理论的基础上预测并设计反应活性更高的底物以及反应条件；了解计算机辅助手段在有机合成设计中的应用。

肉桂酸及其衍生物合成的虚拟仿真实验项目设计图

实验原理

逆合成分析，也可称为反合成分析或合成子法。由目标分子出发，用逆向切断、连接、重排和官能团互换添加、除去等方法，将其变换成若干中间产物或原料，然后重复上述分析，直到中间体变换成所有价廉易得的合成子等价试剂为止。它与正向反应的思维方式正好相反，是以目标分子为出发点向中间体、原料方向进行逆向思索。

逆合成分析法

根据逆合成分析法的基本原则，并结合肉桂酸的分子结构特点，肉桂酸逆合成分析法的切断方式有如下a、b、c、d四种。

逆合成分析法的基本原则

肉桂酸的逆合成分析

肉桂酸的逆合成分析：

1、切断方式a：切断成图中的两个合成子、推导出两个合成子等价试剂。这种断键方式很容易想到用卤代芳烃与双键进行Heck偶联反应得到目标产物。

方法1：Heck反应

2、切断方式b：切断双键到图中的合成子，推导出的相应合成子等价试剂，分别得到Perkin反应、Knoevenagel反应、Wittig反应。利用这些反应构建双键，实现目标化合物的合成。

方法2：Perkin反应

方法3：Knoevenagel反应

方法4：Wittig反应

3、切断方式c:从双键与羧基之间切断,可以推导出等价苯乙烯格氏试剂通过亲核加成也能实现目标化合物图

反应5：格氏反应

但是反式苯乙烯格氏试剂原料昂贵、制备不方便，还要通入CO₂气体，增加了操作难度，一般不选择此方法。

4、切断方式d：可以看作是官能团的转化，可以通过其它官能团转化为羧基来制备肉桂酸，如肉桂醛的氧化，肉桂腈、肉桂酸酯的水解等。

肉桂酸的逆合成分析方法

基于逆合成分析法的肉桂酸的合成路线：在遵循逆合成分析法的原则下，将各种方法进行比较和分析，合成线路选择了水相Heck反应、无溶剂Perkin反应、水相Wittig反应、水相Knoevenagel反应等，进一步优化合成路线。这四种反应均为构建C-C键的有效合成方法，在有机合成中有广泛的应用。

合成路线：

1、Heck反应（2010年诺贝尔化学奖工作）

定义：在碱性条件和钯的催化下，不饱和卤代烃与烯烃之间发生的偶联反应。在钯催化作用下，以碘苯和丙烯酸为原料，在水溶液中合成目标化合物肉桂酸，反应式和反应机理如下所示。

Heck反应制备肉桂酸

Heck反应机理

2、Perkin反应

定义：芳香醛和酸酐在碱性催化剂的作用下，可以发生类似羟醛缩合反应，生成α,β-不饱和芳香酸。苯甲醛在强碱弱酸盐（如碳酸钾或酷酸钾等）的催化下，与乙酸酐发生缩合反应，生成肉桂酸钾盐，再经酸性水解即可得到肉桂酸，反应式和反应机理如下所示。

Perkin反应制备肉桂酸

Perkin反应机理

3、Wittig反应（1979年诺贝尔化学奖工作）

定义：醛酮与磷内鎓盐（鳞叶立德、ylide）作用生成烯烃的反应。在碱性条件下，苯甲醛与溴代乙酸酯形成的叶立德反应，生成肉桂酸酯，经水解得到肉桂酸，反应式和反应机理如下所示。

Wittig反应式

Wittig反应机理

4、Knoevenagel反应

定义：醛或酮在弱碱（胺、吡啶等）催化下，与具有活氢原子化合物缩合的反应。在豆荚提取液作用下，苯甲醛与Meldrum酸作用，生成肉桂酸，反应式和反应机理如下所示。

Knoevenagel反应式

Knoevenagel反应机理

实验内容

模块一：肉桂酸逆合成分析与合成路线设计

肉桂酸结构

肉桂酸结构被切断后的合成子

模块二：Heck反应制备肉桂酸

回流反应

反应进程跟踪--薄层色谱

用柱层析纯化肉桂酸

模块三：Perkin反应制备肉桂酸

用双排管装置处理溶剂

用水蒸气蒸馏装置制备肉桂酸

模块四：Wittig反应制备肉桂酸

液-液萃取纯化肉桂酸

旋转蒸发浓缩产物

模块五：Knoevenagel反应制备肉桂酸

合成催化剂

回流反应制备肉桂酸

在紫外分析仪下观察薄层板

模块六：肉桂酸的核磁谱图分析

核磁氢谱分析

核磁碳谱分析

模块七：实验拓展

肉桂酸衍生物的合成